Tuyến đường có chiều dài khoảng 25km, thuộc địa bàn thị xã Sơn Tây, các huyện: Thạch Thất, Quốc Oai, Chương Mỹ, TP Hà Nội. Điểm đầu tuyến tại vị trí cầu Quan, thị xã Sơn Tây. Điểm cuối tuyến tại nút giao với QL6, thị trấn Xuân Mai, huyện Chương Mỹ.
Đây là đường trục chính đô thị. Đoạn từ điểm A đến điểm E (dài khoảng 21,6km, đi qua các xã: Sơn Đông, Cổ Đông - thị xã Sơn Tây; các xã: Bình Yên, Thạch Hòa - huyện Thạch Thất và các xã: Phú Cát, Phú Mãn, Hòa Thạch, Đông Yên - huyện Quốc Oai): có quy mô mặt cắt ngang điển hình rộng 80m bao gồm dải phân cách trung tâm rộng 4m, 2 phần đường chính mỗi bên rộng 2x15m (8 làn xe), 2 dải phân cách giữa đường chính và đường gom mỗi bên rộng 2x5m, 2 phần đường gom mỗi bên rộng 2x8m (2 làn xe), hè mỗi bên rộng 2x10m (đoạn ngoài đô thị không xác định hè, chỉ xây dựng lề đường).
Đoạn từ điểm E đến điểm G (dài khoảng 1,8km) thuộc địa bàn xã Hòa Sơn, huyện Lương Sơn, tỉnh Hòa Bình: Mặt cắt ngang điển hình rộng 70m (đã được UBND tỉnh Hòa Bình thống nhất).
Đoạn từ điểm G đến điểm H (dài khoảng 1,6km, đi qua thị trấn Xuân Mai, huyện Chương Mỹ): có quy mô mặt cắt ngang điển hình rộng 70m bao gồm dải phân cách trung tâm rộng 4m, hai phần đường chính mỗi bên rộng 2x15m (8 làn xe), hai dải phân cách giữa đường chính và đường gom rộng 2x3m, hai phần đường gom mỗi phần đường rộng 2x7m (2 làn xe), hè đường mỗi bên rộng 2x8m.
Tuyến đường QL21 dự kiến bố trí đường sắt đô thị trên cao nằm trong dải phân cách trung tâm kết nối các đô thị vệ tinh Sơn Tây, Hòa Lạc, Xuân Mai.
Các nút giao thông khác mức quan trọng trên tuyến đường: nút giao với trục đường Hồ Tây-Ba Vì, nút giao với Đại lộ Thăng Long (nút giao lập thể đã thi công), nút giao với QL6 và các nút giao với các tuyến đường cấp đô thị khác trong đô thị vệ tinh Hòa Lạc là các nút giao thông khác mức sẽ được xác định cụ thể theo Quy hoạch chung đô thị vệ tinh Hòa Lạc, quy hoạch chi tiết hoặc dự án đầu tư được cấp thẩm quyền phê duyệt.
Các nút giao cắt với đường quy hoạch khác, các đường hiện có còn lại là nút giao cùng mức. Chỉ giới đường đỏ chính thức của các nút giao sẽ được xác định cụ thể theo dự án riêng.